183期肝细胞癌肿瘤登记的漏报和评估更正确发病率的对数线性模型-北京医学感染与传染研究
论著
肝细胞癌肿瘤登记的漏报和评估更正确发病率的对数线性模型
张艳 译；冯骥良审校
（Anna T€orner，et al;The Underreporting of Hepatocellular Carcinomato the Cancer Register and a Log-Linear Model to Estimate a More CorrectIncidence.HEPATOLOGY, 2017;vol.65(3):885-892）
瑞典的癌症登记(CR)报告说，在过去的几十年里，原发性肝癌(PLC)的发病率逐渐缓慢下降。尽管无论何种诊断方法，所有癌症都应报于CR，但是PLC发病率可能并不能反映真实的比率。改良的诊断工具使肝细胞癌的诊断，可以基于非侵入性方法而没有组织学验证，这可能与CR癌症漏报或错误分类有关。我们的目标是研究PLC向CR报告的完整性，并评估它漏报于CR的情况，从而在三个登记的基础上，形成一个更精确的评估。研究人员进行了CR、死因登记和患者登记的调查。通过将从登记中获得的数据合并，检查了它们的不同和重叠情况，评估了发病率，并利用对数线性捕获-再捕获模型估计了所有未登记的癌症数据。结果表明，98%报告于CR的PLCs经组织学检查证实，80%的患者肝细胞癌，20%为肝内胆管癌。未特指的肝癌的发生率随着时间的推移而下降，它占的比例小于所有报告肝癌的10%。CR可能低估了肝癌发病率的37%- 45%，主要是由于癌症的漏报。随着时间的推移，每年估计肝癌的数量都会增加，但是标准化的发病率却稳定在11/100000左右。到2010年，丙肝相关性肝癌增加，并占到了20%。结论:采用非侵入性的诊断方法造成了PLC的漏报；其发生率远高于CR的估计，随着时间的推移，其发病率稳定；在研究发病率时，需要提高报告率并建议合并登记处信息。
据报道，原发性肝癌(PLC)是世界范围内第五大常见肿瘤，是第二大最常见的癌症死亡率原因。它包括其主要类型肝细胞癌(HCC)，也含有肝内胆管细胞癌(ICC)。在亚洲和撒哈拉以南的非洲地区，HCC的主要风险因素是慢性乙型肝炎病毒感染合并黄曲霉毒素暴露。在世界其他地区，如埃及、日本、北美和欧洲，慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染和酒精被认为是主要的危险因素。
在大多数西方国家，目前的趋势显示了HCC发病率的增加，这可能是HCV流行的结果。在瑞典，HCV的患病率接近0.5%，但在20世纪50年代和60年代出生的人群中，发病率大约有1%，自上世纪70年代以来就有很高的感染比例，现在有患肝硬化和HCC的风险。然而，据报道，瑞典的HCC发病率低于其他西方国家；根据瑞典癌症登记(CR)斗智情缘，在过去的30多年里，PLC和HCC的发病率已逐渐缓慢下降。
我们的假设是，瑞典较低且明显下降的发病率是由于HCC的低报。普遍认为，CR具有良好的数据质量和高完整性，并以接受临床诊断作为分类的基础，但未经组织学确认的癌症不太可能被上报。用改进的诊断工具识别较早阶段的可疑肿瘤，并使用非侵入性的方法(计算机体层扫描CT或磁共振成像MRI)来验证HCC诊断，HCC漏报或分类的风险，如肝癌未指定(LCa UNS)可能会增加。此外，进行尸检数量(1970年的 5%和2010年的12%)的减少可能会导致HCC的漏诊。在瑞典，不存在关于CR和死因登记(DR)或国家患者登记(PR)间的交叉报告。
这个项目的目标是：(1)检查CR中，关于PLC和肝细胞癌的完整性；(2)探讨降低且逐渐减少PLC和肝细胞癌的发病率三生海狗丸，是否代表真正意义上的减少，或仅仅是漏报的结果；(3)建立一个更准确的模型估计瑞典PLC的发病率。第二阶段的目的是：研究是否可以使用捕获—再获模型来可靠地估计根本没有向登记报告的癌症的数量。
患者及方法
数据来源
每一个瑞典居民，在出生或移民后，都分配有一个独特的12位数的个人身份证号码，可用于所有医疗保健联系和所有国家注册登记。在这项研究中，所使用的个人身份证号码与几项国家登记注册的个人数据相关，如在国家卫生与福利委员会和在瑞典公共卫生机构注册的丙型肝炎监测到的CR、DR和PR。完成关联程序后，所有个人身份证号码被一系列的数字取代，产生一个匿名数据文件。
瑞典的CR建立于1958年。每一个卫生保健提供者都必须向登记处报告新检测到的癌症诊断。一份报告必须被送往临床、形态学或其他实验室检查以及尸检等每一个癌症诊断的部门，通常会导致许多报告在CR中合并成一个，并记录诊断的基础。瑞典CR不使用来自于死亡证明或DR、PR中诊断的信息。
DR包括瑞典居民所有死亡病例，并且依赖从死亡证明获得的所有信息(仅有1% -2%的死亡失访)。DR记录了死亡日期、死亡原因(根本的和诱发的)和诊断的基础。
20世纪60年代，PR开始在公共医院收集住院部患者的信息。自1984年以来，所有县议会都是强制性参与，从1987年开始，PR包括所有瑞典的住院治疗。每一位住院患者的发作日期和诊断都被记录在出院簿上，而且，报道称其有效性很高。自2001年以来，PR也包括门诊数据，但这项研究中只含有住院信息。
根据国际疾病和相关健康问题的统计分类(ICD)，编码这些登记的诊断。自2005年以来，CR中的癌症诊断根据第三版国际肿瘤疾病分类来编码，但所有诊断也可以用1993年的第二版和1985年的ICD-7代码来编码。官方公布的年度报告，仍然使用了“瑞典的癌症发病率”ICD-7编码，并不区分HCC和ICC。为了识别CR中的肝癌(LCa)患者，使用ICD-7编码代表PLC(155.0)和LCa UNS(156)。在1993-2011年间，第二版国际肿瘤疾病分类被用来区分CR中的HCC(C22.0)，ICC(C22.1)和LCaUNS(C22.9)。
PR和DR的诊断，分别根据1968-1986年间的ICD-8、1987-1996年的ICD-9、自1997年以来的ICD-10进行分类。在这项研究中超级神警，PR和DR数据仅限在1997-2012年间，只使用ICD-10分类。这也就是说，在CR中，与其相对应的编码是C22，包括HCC(C22.0)、ICC(C22.1)、LCa UNS(C22.9)和其他一些肝脏肿瘤(c22.2-c22.7)。瑞典DR仅依赖于来自死亡证明的信息，从1997年(ICD - 10指南)起，C22.0的编码(HCC)仅出现在医生明确表明为“肝细胞癌”的死亡证明中。1997-1999年间，更常见的“原发性肝癌”或“肝癌”(主要是HCC)用C22.9编码，自2000年起，死亡证明诊断“原发性肝癌”被列为C22.90 ，“肝癌”被列为C22.99。继发性肿瘤(转移)有其他ICD编码，没有包括在内。
自1990年以来,丙型肝炎在瑞典成为了一种法定传染病。所有实验室报告首次抗-HCV测试阳性结果，医生向瑞典公共卫生机构报告登记新诊断的传播感染性疾病。在这项研究中，HCV登记被用于识别该研究人群中HCV感染的个体。
研究人群和统计描述
从1970-2013年期间，从CR中检索到的发病率数据显示，PLC的发病率随着时间推移发生了变化越女阿青。在CR中, 确认1975年底-2011间PLC或LCa UNS的所有个体报告，研究其诊断基础。确定1993-2011年期间HCC、ICC和LCa UNS年度发病率数量。
为了研究CR的完整性和估计发病率，确认所有在CR(到2011年)、PR和DR(到2012年)诊断为PLC的个人。此外，由于使用非侵入性的诊断方法可能导致更多的LCa UNS报告的假说，以及因为DR使用这些编码PLC(主要是HCC)，因此，LCaUNS的ICD编码被包括在内窑街吧。重复检验和建模的研究时间仅限于1997-2012年，在PR和DR中只使用ICD - 10编码,避免了ICD分类中的变化。在接下来的研究中，我们使用缩写“LCa”来研究合并登记时的肝癌。
LCa的死亡率很高，但并非所有患者都会死亡。大多数LCa的患者都是住院患者，但有没住院的，因此也没有分别在DR或PR中记录过。然而，所有在DR和PR中诊断为LCa的患者，均应该在诊断检查之后报告给CR。对于那些在CR中失踪的患者，我们调查他们是否在CR登记过另一个癌症诊断，以评估DR或PR中的LCa诊断是否有可能导致与其他癌症肝脏转移相混淆。
维恩图－用区域比例来量化重合程度，被构成的图形显示LCa不同的记录间是如何相互联系的。为了进行比较，维恩图也可用于恶性淋巴瘤和结肠癌，癌瘤更常经活检/细胞学来诊断。
一项以前的研究证明，在瑞典，HCV感染个体的群体中，他们罹患HCC的风险增加。为了进一步检查和解释我们的研究的结果，我们分析了被告知有HCV感染的LCa患者的比例。
在1998年-2011年期间，在3个登记LCa诊断合并数据的基础上，计算出了标准化发病率，用于进一步研究LCa发病率随时间推移的变化。
统计建模方法
为了建立更为准确的发生率模型，使用1997- 2012年间的数据,每位患者都分配有一个“索引”年，定义为LCa患者在三个登记处的任意一个进行记录的第一年。索引指标仅使用到2010年；包括后来的索引年份，因为太短的随访，患者仅在一处或两处被捕获，可能会产生一个错误极高的数字。此外，为了避免PR和DR中与ICD编码变化相关的边缘效应，1997年作为索引年被排除在外。用登记处之间的联系，确认患者不止在一个登记处报告过。对于所有的建模，在PR和/或DR中诊断为LCa，却向CR报告其他癌症诊断而不是LCa的患者被删除在外。
在1998-2010年索引年间的患者，LCa诊断的总数目由特定LCa患者的总和计算得来，患者仅在CR(A模型)登记和在CR、DR、PR整合登记－决定了重复(模型B）。为了更准确的发病率,未在任意一处登记记录的LCa个人估计值，被加到了CR、DR、PR整合中LCa患者的总数上，决定了重合(模型C）。为了估计三个登记处所有失踪个体的数目，使用对数线性捕获-再捕获模型。该模型是参数化的,每一个登记处(数据源)有一个参数，两个最容易重叠的登记(DR和PR)使用一个交互性术语和一个三方相互作用的交互性术语。作为一种敏感性分析，并为真实的发病率创建一个更低的边界，创造了一个含有DR和PR两个数据源的模型（模型D）。在附表S1中，更详细地描述了该模型。
伦理道德
这项研究得到了瑞典乌普萨拉地区伦理审查委员会的批准。
结果
数据描述
如图1所示(根据2000年人口的标准)，1970-2013年期间，在CR中报告的LCa的发病率随时间推移逐渐减少。
在1975-2011年期间，CR中共有21038例患有LCa，其中16380例被归类为PLC(ICD-7 155.0)，另外4658例被归为LCa UNS(ICD-7 156)。报告于CR的LCa诊断的基础已经随着时间的推移发生了改变(图2)；在20世纪70年代，65%-70%的病例是基于尸检的组织学验证，但最近已降至不足10%。另一方面，组织学活检/外科诊断已从70年代的20%增加到近些年的65%-70%，但在CR中，非侵入性诊断方法是非常罕见的。该结果表明，CR中98%的PLCs经组织学确证查实；近80%是HCC，20%为ICC。随着时间的推移，LCa UNS的数量下降到<所有LCa的10%（图3）。
1998-2010年期间，CR中有6439例患者被诊断为LCa，DR中有8860例被诊断为LCa，这是导致死亡的根本原因，或者是导致死亡的诱发因素。同期，PR中有9464例患者入院治疗LCa。加起来共有13749例的LCa诊断，在至少一个登记处记录过，其中47%报告于CR，69%报告于PR，64%报告于DR。LCa发病率在登记处的交叉分布用维恩图来表示(图4,左版面)。这三个登记处之间的重叠量很大，但也有大量的癌症只在PR和DR中被捕获到，这里存在着最大的重叠。相比之下，结肠癌和淋巴瘤(图4)显示了PR和CR之间最大的重叠，在所有癌症报告(CR、PR、DR一起)中，报告于CR的结肠癌和淋巴瘤分别为80%和82%。
估算1998-2010年间诊断为LCa 的数目
在1998-2010年的索引年份中，记录于任意一个登记处的13749例LCa患者里，7310例没有CR的LCa诊断，这其中3762例根本没有在CR中登记过。然而，在7310例患者中的另3548例中，CR记录了他们的另一种癌症诊断。为了估计LCa的诊断数量，这3548例患者被排除在进一步的计算和建模之外，尽管其中一些可能是真正的LCa。这是为了避免DR、PR中，与其他癌症错记为LCa相关的偏倚，以确保用一个保守的方法，得到一个相对于现状略轻微低估而非夸大的数字。这使得LCas的总数减少到10201(三个登记处整合的结果)，用于估计更精确的LCa发病率。
图5分别展示了，CR中LCa的年度发病数（模型A），三个登记处整合的LCas年度发病数(模型B），以及包含了从捕获-重获模型(模型C和D)中估计的LCas年发病数。基于对数线性建模，没有报告给任意登记处的LCas估计值，占三个登记处LCa诊断总数的8%-13%，较低的数值可作为真实发病率(模型D)的估计值底限。CR的完整性估计为55%-67%，取决于低报癌症诊断的建模假设(附表S1)。
同过去几年的上升趋势相比，1993-2011年间，CR中报告LCa数目的趋势是相对平稳的，每年大约有500例(图3)。目前君为下，任意登记处LCas患者的总数在这个时期内都略有增加，从1000-1100左右(图5)。标准化发病率的计算表明,这种增加有可能归因于老龄化和人口的增长,并不能反映真正的肝癌升高的发病率。以这种方式计算的LCa的年发病率是稳定的，大致为11/10万。
LCa患者的HCV感染
在所有报告的LCa患者中，被告知患有HCV感染的患者比例，由1998年的约5%上升到2010年的近20%。三个不同的登记处间，被证实HCV诊断患者的比例是相似的，包括从来没有向CR报道过的LCa患者。
讨论
该研究表明，瑞典的LCa发病率比国家CR报告的要高得多，标准化发病率稳定且没有下降。综合CR、DR和PR表明存在相当大程度的低报，CR中的LCa构成了报告于三个登记处LCa病例总数的大致50%。排除报告于CR其他癌症诊断的患者时，就成了63%。另外，很大比例LCa诊断的患者，根本没有向CR报告过。马笑舒如图所示，错失的报告很有可能包括由非侵入性方法诊断的HCCs，但仍需进一步的研究来调查低报的原因。
在瑞典，必须向CR报告被诊断出的癌症，无论是内科医生临床工作还是病理实验室。实验室已经实现了具有高度完整性的报告程序。这对临床医生来说不同，但实验室报告通常会包括对临床医生的提醒。在过去的十年中，基于成像技术的非侵入性方法，成为HCC的推荐诊断手段，但没有实验室的组织学报告，LCa或许就不会向CR报告。这个假设得到了以下几点的支持：(1)LCa高百分比的组织学验证和CR中基于非侵入性检查方法的低比例诊断；(2)CR中没有LCa UNS增多；(3)报告于PR的LCa诊断数目升高，CR却没有(数据未显示)；(4)相对于CR报道的下降，这项研究发现了一个稳定的LCa发病率。当然，在结肠癌和淋巴瘤中进行了相似的分析，表明登记间存在更高的一致性花都九妃。对这些癌症来说，更有可能是CR反映了真正的发病率。
报告于CR的LCa诊断基础已发生了变化(图2)。在20世纪70年代几乎70%的患者经尸检和组织学检查证实诊断，相比之下浮华饭店，近年来几乎所有诊断都是在活体患者中进行，70%是经皮穿刺活检或术中取活检，另外15%-20%进行了细胞学检查。在那些死于LCa的患者中，进行尸检的不足10%。自上世纪70年代以来，瑞典的尸检解剖数量已从高于50%下降到12%。这可能是在患者死亡之前，使用改进的影像学技术检测到早期阶段肿瘤的结果；但是尸检率的下降也可能引起LCa的漏诊。
在许多西方国家，HCC的发病率随着HCV的流行而增加。在我们的研究中，伴HCV诊断的LCa患者的比例从1998年的5%增加到2010年的20%。这表明HCV也是瑞典HCC的重要病因，尽管标准化发病率的增加还没有得到证实。在LCa患者中，HCV的比例在三个登记处中几乎相同，平均分布，表明：与没有HCV感染的患者相比，伴HCV感染的LCa患者更不可能向CR报告。登记处中HCV患者的比例可以作为一个代理，来比较登记处关于错误分类的不同程度,假定HCV患者和LCa诊断在更高程度上代表了真正的HCC。该结果表明,同CR相比，DR和PR中错误分类的程度不会更大。
人们普遍认为CR的质量非常高。一项关于CR的质量研究估计，低报率约为4%；低报的程度取决于癌症部位，并随着年龄的增长而增加，而没有组织学或细胞学的诊断很可能没有报告。我们发现，对于LCa来说，CR的完整性很低。瑞典的胰腺癌研究也有类似的发现和结论。在瑞典的另一项研究中辛追传奇,在1999-2008年间，确认所有癌症患者死亡的根本原因，并与CR和PR有关。总之，CR中发现79.8%伴发其他相似的癌症，9.6%伴发不同的癌症。取决于肿瘤部位和死亡年龄的漏诊率，在死于肝癌、胰腺癌、肾癌的患者中最高。
我们的发现与澳大利亚最近的一项研究相似，估计墨尔本HCC发病率比CR数据报告的高出两倍，但他们之间存在一些重要不同点。在澳大利亚的研究中,错误分类是一个主要的解释，只有经组织学确认的HCC病例分为肝细胞癌(1年138例),非侵入性方法且报告于CR的HCCs诊断，被列为LCa UNS(LCa UNS 123/162),但是大约25%的HCCs并没有报告。在瑞典CR,我们发现,98%的癌症被列为PLCs(80%的HCC和20%的ICC)经组织学检查证实，但是LCa UNS的数目非常小且逐渐减少，占所有LCa病例的比例＜10%(图3)。HCC诊断的非侵入性方法，并没有增加HCCsLCa UNS分类的数目，表明：在瑞典，于癌症漏诊而不是错误分类之后，进行无创性的诊断检查。另一个区别是研究设计:澳大利亚研究通过在一年内检索不同数据源，试图识别所有的HCCs，而我们的研究使用国家注册登记，以发现1975年来的HCC、ICC、LCaUNS，进一步研究其暂定趋势，并制作模型以评估更准确的发生率。
这种研究类型的局限性可能是ICD编码的质量。随着时间的推移，在评估HCC或LCa发病率的变化时，有必要考虑ICD编码系统的变化和错误分类的可能。ICD编码版本或编码原则的改变，可能会影响官方报告或流行病学研究，例如，DR中HCC/LCa编码政策的改变。说到捕获－再捕获评估，ICD编码需要选择三个登记处中相同的诊断。在这项研究中，只有HCC编码的限制会产生不准确的估计。本研究选用的ICD编码来筛选所有的经组织学确诊的PLCs（HCC和ICC）和未进行组织学检查可能被误诊为LCa UNS的病例。因为HCCs错误分类或漏报的假说，使该过程变得非常重要的。为了避免过高的估计，而低估了总数，所有LCa患者只向PR和/或DR报告，但CR中的其他癌症诊断(n＝3548)从数据集移除，所有的估计都建立在这个减少的数据集的基础之上。
第二阶段的目的是研究捕获－再捕获模型在估计未向任意登记处报告的癌症患者数目的有用性。我们的研究表明，尽管有一些数据限制，基于三个来源的建模选择，可以考虑双向和三向的交互作用。文献中，该假设模型优于其他模型，是因为它没有假设零三方交互作用,这可能是不易被验证的一个主要假设(见附加信息)。
这些结果反映了瑞典的情况，一个组织良好的国家注册登记被认为有很高的可靠性。这可能与其他国家CR的情况相同，但编码和登记处间交叉连接的原则可能不同。在相对风险研究中，比较一个队列的CR数据与另一个人群的CR数据，不完整的数据可能不会影响结果。然而，当报告国家发病率和暂定趋势或研究基于CR数据的HCC或PLC发生率时，必须考虑到漏报或错误分类的风险。在可能的情况下，从死亡和/或患者登记获得的额外数据可能是一个补充。
总之，这项研究表明：在瑞典，有37%-45%的LCas患者从来没有向CR报告过，而且这个比例随着时间的推移略有增加。有非侵入性诊断可能性的改进诊断方法，可能会导致漏报或错误分类。在官方报道和基于CR数据的HCC发病率研究中，应考虑到这些发现。多个登记和捕获-重新捕获模型的联接，可能对根本没有报告过的癌症数目建模是有帮助的，从而能够估计总数。我们建议，应努力改进使用非侵入性癌症诊断方法的报告程序。（本文图表略）
（本文编辑：郑南浩）