181期其它肝病相关文摘-北京医学感染与传染研究
动物命名测验：肝性脑病评估的简易方法（Campagna F释小龙女朋友,et al;Hepatology. 2017 Jul;66(1):198-208）对未引起明显定向力障碍或者扑翼样震颤的肝性脑病（HE）[轻微HE(MHE)/HE 1级]进行筛查很重要。我们检验了动物命名测验（ANT1）（1分钟内最多能列出的动物数量）在这种情况下是否有用。总共208名健康对照者、40名炎性肠病对照和327名连续的肝硬化患者进行了ANT1。患者们接受了心理学MHE评分测试，146人进行了脑电图检查；202名患者随访至发生明显HE和死亡。在健康对照组中，ANT1受教育程度低（<8年）和高龄（>80岁，p<0.001）影响。使用年龄和教育校正的程序获得了简化ANT1（S-ANT1）。S-ANT1<10种动物是不正常的。在患者中，169人被认为未受损，32人有≥2级HE，而126人为MHE/HE1级。这组患者的S-ANT1低于未受损患者 (12 ±0.4 v.s 16 ± 0.7, P < 0.001)而高于≥2级HE(4 ± 0.9)。HE1级患者的S-ANT1低于MHE。根据受试者工作特征曲线（约登指数），命名15个动物能最好的区分开未受损的患者和MHE/HE1级患者。因此，得出了一个三级评分（S-ANT1 ≥15为0分, 10 ≤ S-ANT1 < 15为1分, S-ANT1 <10为2分)，这个评分与心理学HE评分(P< 0.0001)和脑电图检查(P = 0.007)均有相关性。通过样本随机分隔验证，S-ANT1和它的三级评分对于1年明显HE和死亡的风险都有预后价值。炎性肠病对照组没有人的S-ANT <15。结论：S-ANT1是一种简易有用的HE评估方法。（姚勤伟 译）
半乳凝素-9：在肝脏免疫内环境稳定及炎症反应中的不同作用（Lucy Golden-Mason.Hepatology. 2017 Jul;66(1):271-279）糖蛋白结合蛋白，包括半乳凝素，从一开始就参与免疫和炎症的所有阶段。半乳凝素-9（Gal-9）在肝脏中高度表达，具有多种生物学功能。先天性和适应性免疫在维持肝脏平衡方面起着重要作用。在病毒性肝炎的情况下，Gal-9表达的增加驱使调节T细胞的扩张和效应T细胞的收缩，这会使病毒持续存在。 Gal-9的二分性在肝细胞癌中是明显的，Gal-9在肝细胞中表达丧失以促进肿瘤的生长和转移，而在Kupffer细胞和内皮细胞的过度表达可抑制抗肿瘤免疫应答。在非酒精性脂肪肝疾病中，Gal-9间接涉及保护性自然杀伤T细胞群的扩增。 在缺血性肝损伤中，肝细胞衍生的Gal-9有诊断和细胞保护作用。 在药物诱发的急性肝衰竭中，血浆Gal-9水平与结局相关。在这里，我们提供了关于最近Gal-9在肝脏炎症调节中的新发现的综述。 正在进行的研究有助于更好地阐明肝脏免疫介导的疾病的病理生理学，并开发使用聚糖结合蛋白的新的治疗干预措施。（汤珊译）
781例儿童原发性硬化性胆管炎的自然史：一项多中心国际合作研究（Deneau MR. Hepatology. 2017 Aug;66(2):518-527）儿童原发性硬化性胆管炎（PSC）的自然病史资料有限。我们旨在描述儿科PSC的疾病特征和长期结局。我们回顾性地收集了36家参与机构的所有儿科PSC病例，并进行从PSC诊断之日起至门静脉高压或胆道并发症，胆管癌，肝移植或死亡诊断日期的生存分析。我们根据诊断中疾病表型和实验室研究分析了患者，确定长期预后的客观预测因子。我们确定了781例患者，中位年龄为12岁，随访4,277人年; 33％为自身免疫性肝炎，76％为炎性肠病，13％为小管道PSC。经过十年随访，门静脉高压和胆道并发症发病率分别为38％和25％。一旦发现这些并发症，肝脏的中位生存期分别为2.8和3.5年。胆管癌发生在1％。总体无事件生存期5年的占70％，10年的占53％。诊断时总胆红素，γ-谷氨酰转移酶和天冬氨酸氨基转移酶-血小板比指数最高的患者组结果最差。在多变量分析中，PSC炎症性肠病和小管道表型与预后相关（风险比分别为0.6,95％置信区间0.5-0.9，0.7,95％置信区间分别为0.5-0.96）。年龄，性别和自身免疫性肝炎重叠并不影响长期疗效。结论：PSC在儿童中有一个慢性进展的过程，近一半的患者在10年的疾病后发展为不良的肝脏结局; 诊断时胆红素，γ-谷氨酰转移酶和天冬氨酸氨基转移酶-血小板比指数增高可以确定最高风险的患者; 小管PSC和PSC炎症性肠病是更有利的疾病表型。（汤珊译）
RIG-I是抗病毒干扰素刺激基因抗戊型肝炎病毒的关键，与干扰素产量无关（Xu L，et al;Hepatology. 2017Jun;65(6):1823-1839.）干扰素(IFNs)是广谱抗病毒细胞因子，通过诱导数以百计的干扰素刺激基因（ISGs）的转录来发挥其功能。然而，人们对这些细胞效应器在戊型肝炎病毒(HEV)感染时的抗病毒潜能知之甚少，而其是全球急性肝炎的主要原因。在本研究中，我们通过对单个ISG的过表达，在细胞培养模型中，对HEV复制过程中一组重要的人类ISGs进行了抗病毒的研究声优御三家。进一步研究了关键ISG在抗HEV中的作用机理。我们将维甲酸诱导基因I(RIG-I)、黑素瘤分化相关蛋白5、干扰素调控因子1(IRF1)确定为关键的抗HEV ISGs。我们发现，RIG-I的基底表达限制了HEV感染。RIG-I通路通过与天然配体5' -三磷酸核糖核酸RNA相结合，有效抑制了HEV的复制，从而发挥其药理活性。RIG-I的过度表达激活了广泛的ISGs转录。RIG-I同样调节了ISG的转录，但与α-IFN始动的ISG转录调节并不重叠。虽然传统上认为，RIG-I通过IRF3和IRF7调控IFN的产量来发挥抗病毒活性，但我们揭示了RIG-I在抗HEV感染中一种独立IFN抗病毒机制。我们发现，RIG-I的活化可以刺激一种抗病毒的反应，独立于IRF3和IRF7途径，而不考虑IFN的产量。然而，它有一部分是通过IFN信号中酪氨酸激酶(JAK)-信号转导子和转录激活子(STAT)级联反应的激活。RIG-I激活了两种截然不同的ISGs，一种是JAK-STAT依赖型的，另一种是JAK-STAT非依赖型的，这有助于协调性地进行抗HEV活动。结论：我们认为RIG-I是一种可以被药理性激活的重要抗HEV ISG； RIG-I的活化可以刺激细胞产生抗HEV的固有免疫，与IFN的产量无关，但有一部分依赖于IFN信号的JAK-STAT级联反应。（张艳 译）
肝硬化患者左心室收缩功能与交感神经活动和炎症标志物有关（Yotti R,etal; Hepatology. 2017 Jun;65(6):2019-2030.）准确评估肝硬化患者的心功能仍然是一大挑战。在59例肝硬化患者和相同例数的年龄匹配的对照组中，我们利用超声心动图来评估左心室收缩功能及其与交感神经系统和炎症的关系。此外，在11例患者中，我们使用去氧肾上腺素和白蛋白输注代替β-受体阻滞剂和利尿剂，评价其应对急性前后负荷变化的能力（介入性研究）。肝硬化患者的左心室收缩功能如心室内射血压差（EIVPD）和收缩期应变率明显高于对照组。[中位数 (Q1-Q3), 分别是4.0 (3.1-5.1)比 2.9 (2.4-3.6)mm Hg 和-1.3(-1.6 到 -1.1)比 -1.2(-1.6 到-1.1)s-1；P <0.05]。EIVPD与肝病的严重程度（终末期肝病模型rho = 0.45, P < 0.001）与交感神经系统的激活程度（去甲肾上腺素，rho = 0.26, P = 0.05；心率变异性，rho = -0.43, P =0.003）和β受体阻滞剂的应用有关(P =0.001)。在介入性研究中，EIVPD在腹水患者中更高[6.5 (5.4-8.5)比 4.0 (3.9-5.1) mm Hg, P = 0.045]。去氧肾上腺素诱导EIVPD减少量与基线收缩功能呈负相关(P<0.05)，与系统性血管舒张标记物(一氧化氮, rho =-0.66, P = 0.06；舒张压, rho = 0.68, P =0.04)及炎症（白细胞介素-1β，rho = -0.80，P = 0.009）相关。结论：肝硬化患者左室收缩功能增强是由于肾上腺素增加和β受体阻滞剂的调节；急性后负荷增加使血管舒张和炎症更重的患者收缩功能进一步受损；与肝硬化相关的左心收缩功能的这些变化可以使用强大的超声心动图来评价。(张译之 译)
氨降低通过恢复骨骼肌蛋白质稳态逆转肝硬化的骨骼肌减少（Kumar A,etal; Hepatology. 2017 Jun;65(6):2045-2058.）肌肉减少症或骨骼肌丧失是肝硬化常见、潜在、可逆的并发症，对临床结局不利。肝硬化患者中，持续高氨血症的存在导致骨骼肌蛋白质合成及分解（即蛋白质平衡）受损。尽管有有效的降氨疗法，但降氨后蛋白质平衡是否恢复及肌肉组织是否增加都是未知之数。在活体研究中，将C2C12小鼠肌管，暴露于10毫米以下的醋酸铵24小时后，撤除醋酸铵，不论是接受门腔静脉吻合术的鼠还是相同喂养状况下接受L-鸟氨酸L-天门冬氨酸和利福昔明口服4周降氨的鼠，其肌管直径，蛋白质合成及分子反应均得到补充。高氨血症时，我们观察到肌管直径减少，蛋白质合成受损，自噬通量增加，这些情形在醋酸铵撤离24小时和48小时后部分被逆转。同样，4周的降氨治疗导致血液及骨骼肌氨含量显著降低，与未治疗组相比，门腔静脉吻合术治疗组净体重增加马大姐新传 ，握力增加，骨骼肌质量和直径增加，2型纤维增加。降氨治疗逆转了肌肉生长抑素表达增加，逆转了哺乳动物雷帕霉素复合体1功能降低和高氨血症反应包括自噬标记物在门腔静脉吻合术大鼠的发现。尽管有显著的提高，但降氨并不能完全逆转分子及其功能。结论：降氨治疗改善骨骼肌表型和功能及高氨血症引起的分子扰动；这些临床前研究补充了之前氨诱导骨骼肌丧失的研究酒馆小调，为持续降氨治疗逆转肝硬化肌肉减少症打下基础。(张译之 译)
靶向肝巨噬细胞治疗肝脏疾病（Tacke F，et al；J Hepatol.2017 Jun;66(6):1300-1312）在健康与疾病发生的基础上，通过对肝巨噬细胞异质性的认识，我们有了新的观点。肝内巨噬细胞包括两种发育上截然不同的组群,即库普弗细胞和单核细胞来源的巨噬细胞。库普弗细胞是能自我更新、定居和基本不游走的吞噬细胞,其充当维持肝脏内稳态的哨兵。肝损伤触发库普弗细胞活化，导致炎性细胞因子和趋化因子释放。这促进单核细胞向肝脏的浸润，从而产生大量炎性单核细胞衍生的巨噬细胞。肝巨噬细胞是可塑的，使细胞表型适应于肝脏微环境的信号，这解释了它们在疾病过程中的多种甚至相反的作用。这些调控功能包括持续性炎症和肝细胞损伤、肝星状细胞的激活和随后纤维的发生，并通过血管生成抑制T细胞促进肿瘤发展。如果肝损伤停止，特异性分子信号触发肝巨噬细胞将其表型转向促进组织修复和纤维化消退的修复吞噬细胞。新的策略旨在肝脏疾病中的治疗性靶向巨噬细胞。这些干预可以调节库普弗细胞活化（例如通过肠-肝轴或炎性小体形成）、单核细胞募集（例如通过抑制趋化因子途径如CCR2或CCL2）或巨噬细胞极化和分化。病原性巨噬细胞亚群可以成功地转化为肝病患者的新型治疗选择，来自小鼠模型及在非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化早期临床研究的证据也支持这一想法。（林潇 译）
PAMP诱导的小鼠肝炎模型中RIPK1保护肝细胞免受枯否细胞介导的肿瘤坏死因子诱导的细胞凋亡（Filliol A，et al.J Hepatol.2017 Jun;66(6):1205-1213）背景和目的：肝细胞坏死造成肝病加重，这有可能由来自于肠道菌群的病原体相关分子模式（PAMPs）传感诱导。我们对调节这些细胞坏死途径的分子机制所知有限。本研究中，我们利用两个PAMP诱导的肝炎的体内模型调查了受体相互作用的蛋白激酶1(RIPK1)—一种已知为调节细胞命运决定的蛋白，在肝细胞坏死中所起的作用。方法：通过独立注射两种不同的细菌PAMPs：脂多糖(LPS)和未甲基化的CpG寡脱氧核苷酸(CpG-DNA)基序诱导小鼠肝炎。利用肝实质细胞特异性缺乏(Ripk1(LPC-KO))的小鼠来评估RIPK1的作用。使用脂质体封装的氯磷酸盐来调查库否细胞在疾病建立中起的作用。依那西普，一种肿瘤坏死因子(TNF)诱饵受体，被用来研究TNF-α在LPS介导的肝损伤中的贡献。结果：尽管肝实质细胞中RIPK1缺陷并不触发基部的肝细胞溶解，但是在单次注射LPS或CpG-DNA后它极大的增加了肝细胞对细胞凋亡和肝损害的敏感性。重要的是，通过事先耗竭巨噬细胞或进行TNF抑制预防了肝细胞的坏死。结论：我们的数据强调了针对PAMPs传感的巨噬细胞诱导的TNF风暴中RIPK1对于维持肝脏稳态的关键功能。（姚勤伟 译）
晚期肝纤维化和肝硬化的无创性诊断中的一种利用直观一线检测的阶梯式算法（Boursier J，et，al.J Hepatol.2017 Jun;66(6):1158-1165）背景和目的：慢性肝病(CLD)很常见，因此主要是由非肝病学家在治疗。这些内科医生对肝纤维化的最佳无创检测方法缺乏了解，因此不能准确的判断疾病严重程度，因此需要转诊给肝病学家。我们旨在实施一种算法，包含一种可以被所有的内科医生所用的用于检测所有CLD患者晚期肝纤维化的新的一线检测手段。方法：诊断研究：3754名有肝穿病理检查的CLD患者按2：1随机分配到推导组和验证组。预后研究：纵向随访1275名有基线纤维化检测的CLD患者。结果：诊断研究：简易肝纤维化检测(eLIFT)，一种归因于年龄、性别、谷胺酰转肽酶、天冬氨酸转移酶（AST）、血小板和凝血酶原时间的“直观”点和被开发用于晚期肝纤维化的诊断。在验证组中，eLIFT和纤维化4期(FIB4)具有同样的敏感性(78.0%vs.76.6%, P=0.470)但是eLIFT假阳性结果更少，尤其是在年龄≥60岁的患者中(53.8% vs.82.0%,P<0.001),并且更适合作为筛查手段。通用型血液凝集分子纤维蛋白检测法（FibroMeter）和振动控制的瞬时弹性成像 (VCTE) 是评估的八种纤维化检测中最准确的。eLIFT-FM(VCTE)算法（一线eLIFT，二线FibroMeter(VCTE)）对于晚期肝纤维化的敏感性为76.1% ，对于肝硬化为92.1%。预后研究：通过算法诊断为“无/轻度纤维化”的患者肝病相关的预后良好，因此不需要转诊给肝病学家。结论：eLIFT-FM(VCTE)算法扩展了晚期肝纤维化检测至所有的CLD患者并减少了在患者没有严重CLD时不必要的转诊。（姚勤伟 译）
在小鼠肝缺血再灌注损伤中磷酸酶和张力蛋白同源-β-catenin 信号调控调节性 T 细胞和炎症反应（Zhu Q;Liver Transpl. 2017Jun;23(6):813-825）在10号染色体上敲除的磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)在炎症反应中的调节T细胞活化中起着重要作用。β-连环蛋白的活化对维持免疫稳态至关重要。本研究通过诱导小鼠肝缺血/再灌注损伤(IRI)模型，研究了磷酸酶和张力蛋白同源物-β-连环蛋白信号促进调节性T细胞(Treg)的活化的功能性作用和分子机制。我们发现，与富含磷酸酶和张力蛋白同源物的对照组（同族磷酸酶和张力蛋白同源物）相比，粒细胞特异性磷酸酶和张力蛋白同源物基因敲除(PTEN(M-KO) )的小鼠通过降低血清丙氨酸转氨酶水平，减少肝内巨噬细胞转运，抑制炎症介质表达挞拔玉儿，改善肝损伤。当抑制T辅助17细胞活性时，抑制髓样磷酸酶和张力蛋白同源物活性β-连环蛋白的活性可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)介导的Jagged-1/Notch信号通路，诱导核转录因子FOXP3调节细胞的激活。然而，通过抑制γ-分泌酶活性阻断Notch信号通路,可以在通过减少Foxp3（+）和增加维甲酸受体相关孤儿受体γT-介导白细胞介素17A的表达所致的缺血/再灌注损伤触发的肝脏炎症中，逆转髓样磷酸酶和张力蛋白同源物缺乏介导的保护作用。此外,在磷酸酶和张力蛋白同源物缺乏的巨噬细胞中，β-连环蛋白或者过氧化物酶体增殖物激活受体γ的敲除，可以抑制Jagged-1/Notch信号通路激活，减少FOXP3（+）调节细胞的激活，在巨噬细胞和T细胞的共培养物中导致炎症介质增加。结论：我们的研究结果表明，磷酸酶和张力蛋白同源物-β-连环蛋白信号是一个参与调制调节性T细胞的新校准器，并为肝脏缺血/再灌注损伤的治疗提供一个潜在的治疗靶点。（刘贞利 译）
人体肝脏中戊型肝炎病毒RNA和蛋白质的可视化(Lenggenhager D,etal;J Hepatol.2017 Sep;67(3):471-479)背景和目的：尽管戊型肝炎为世界范围内的一大疾病负担，关于HEV在人肝脏内的分布目前知之甚少，因此我们旨在观察HEV RNA和蛋白在人类肝脏的分布情况。方法：通过免疫组化(ISH)方法用12种不同抗体的组合观察针对HEV开放读框1-3蛋白，2个原位杂交（ISH）的探针观察福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的转染HEV ORF1-3的HuH7细胞郭华巍。用IHC(部分ISH)方法检测HEV感染并复制的Hep293TT细胞,戊肝患者(20例)和对照组(134例)。结果：在转染HEV蛋白表达的细胞均可检测到ORF1-3蛋白，在HEV感染并复制的细胞可观测到ORF2 和 3蛋白。ORF2编码的衣壳蛋白仅在戊肝患者的肝组织标本中表达。IHC染色发现ORF2蛋白在单个或成簇的肝细胞中程片状分布，整体上在慢性肝炎的表达较急性肝炎染色强。除了细胞质和微管内，ORF2蛋白在细胞核中呈现前所未有的表达。ORF2蛋白阳性区域与ISH检测到HEVRNA表达的区域相关。ICH检测HEVRNA的具有特异性，且敏感性与PCR相仿。结论：ORF2蛋白能够在戊肝患者的肝脏中可靠地显示出来，考虑在FFPE样本中对HEV进行特异性和灵敏性的检测。在同一肝脏不同肝细胞的亚细胞的分布变化，表明ORF2蛋白的再分布发生在感染与细胞核成分相互作用后。简要概述：戊肝是世界范围内急性肝炎的常见原因。ORF2蛋白可对人肝脏中HEV进行可视化，这使我们首次发现肝细胞核里HEV ORF2蛋白的表达，从而去开发一种可快速检测戊肝的组织病理诊断的方法。（马艳品 译）
使用新型室温磁化率计评估肝细胞铁的敏感性和非侵袭性(Mueller J寻爱计,et al;J Hepatol.2017 Sep;67(3):535-542)背景与目的:肝细胞铁作为一种存活与癌变的独立指标，会在多种慢性肝脏疾病中累积。我们使用新型室温磁化率(RTS)以非侵袭性方式评估肝细胞铁浓度(LIC)。章慕良 方法：我们以伴或不伴铁负荷或肝脏疾病症状的264名患者为样本进行了前瞻性研究。对35名患者以半定量铁测定（普鲁士蓝色染色法）、极微量吸收光谱法(AAS，n=33)或者磁共振成像法(MRI,n=15)方式进行了肝脏活组织检查。结果：该体外研究充分证明了室温磁化率征象与铁浓度的线性关系(r2=0.998)，误差范围0.3mM。使用最优算法，计算皮肤与肝脏距离，有效数据应用率为84%。LIC-RTS显示与LIC-AAS(r=0.74,P＜0.001)、LIC-MRI (r=0.64,P＜0.001)以及肝细胞铁(r=0.58,P＜0.01)显著相关，但不包括巨噬细胞铁(r=0.32,P=0.30)。LIC-RTS干重1.4mg/g。遗传式铁负载及输血导致的铁负荷除外，酒精性肝脏疾病患者的室温磁化率计肝细胞铁也会显著升高。受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为1, 2和3级的肝铁负荷分别为0.72，0.89和0.97，而干重的临界值分别为2.0,4.0和5.0mg/g。值得注意的是，严重肝脏铁过载(HIO）（≥2级）检测的阳性和阴性预测值、敏感性、特异性和准确性，等于AAS并且优于所有的血清铁指标。在行静脉切开术时可有效地监测肝细胞铁的消耗。结论：RTS考虑到迅速和无创性测量LIC杀手蝴蝶梦。相比于核磁共振成像，除了肝细胞铁筛查，它的成本效益相对较高。总结：新型室温磁化率能快速、敏感并且无创检测肝细胞铁浓度。相比于核磁共振成像，除了肝细胞铁筛查它的成本效益相对较高。（林潇 译）
糖基组学检验对肝硬化发展为肝细胞癌风险的预测(Verhelst X,etal;Clin Cancer Res.2017 Jun 1;23(11):2750-2758)目标：肝硬化是发生肝细胞癌的主要危险因素，但处于代偿阶段的肝硬化仍未得到诊断。肝纤维化进展和肝硬化的发生与血清糖基组学图谱变化有关。先前的研究显示，以血清糖基组学为基础的检验可以检测出整个慢性肝脏疾病中50%-70%的代偿期肝硬化病例，特异性＞90%。本研究评价了GlycoCirrhoTest对于代偿期肝硬化发展为肝细胞癌的风险的预测。实验设计：通过应用以DNA测序仪为基础的优化糖基组学技术为监测方案募集了从1995-2005年期间的代偿期肝硬化患者，并通过实验分析了133名患者血清中的糖基组学。结果：同未发展为肝细胞癌的患者相比，中位随访6.4年后发生肝细胞癌患者基线GlycoCirrhoTest的值显著增加。在以优化截止值为基础的同一个队列研究中，对于基线GlycoCirrhoTest值超过0.2的患者，在整个研究过程(Cox回归)中发展为肝细胞癌的HR（Cox回归）为5.1 [95%置信区间(CI)超级客栈系统，2.2-11.7;P＜0.001]，7年内发展为肝细胞癌的HR为12.1（95%CI，2.8-51.6; P=0.01）。发展为肝细胞癌是与GlycoCirrhoTest值为0.2绝对值的增加和HR值高达10.29(95%CI，3.37-31.43;P＜0.001）有关。相比之下，本研究中AFP水平高于最佳临界值(5.75ng/Ml)的患者7年内发展为肝细胞癌的HR为4.65(95%CI，1.59-13.61)。结论：本项关于预后的研究表明，GlycoCirrhoTest是一种可以监测代偿期肝硬化患者发展为肝细胞癌的血清生物标志物。筛选策略可以通过以GlycoCirrhoTest阳性结果为基础来指导。（宁琪琪 译）