175卷第1期研究论文概要 2018年9月20日 Cell-宝泰克生物科技

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Identification of the Human Skeletal Stem Cell
人类骨骼干细胞的鉴定
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.029
人体骨骼是由广泛组织类型构成的复合物，这些组织类型包括骨骼、软骨、成纤维细胞、神经、血管和造血细胞。每种组织类型都是由不同干细胞的精确调控产生和维持的，这些干细胞能够自我补给，并产生多种多样无重叠的细胞谱系。其中造血干细胞就是骨骼中众多细胞中表征最明确的，它是由细胞表面的蛋白复合物为标记，由其在体外形成菌落并在条件宿主中重新形成长期血细胞生成的功能定义的。同样的，科学家们也投入诸多努力去鉴定骨骼中，诸如骨骼、软骨、血管内皮细胞和基质等非造血干细胞系的细胞起源。然而，细胞表面标记物、组织分离操作说明、干细胞功能分析的缺乏阻碍了在人体骨骼中发现假定的干细胞。
早期分离骨骼中的非造血干细胞依赖于骨髓细胞粘附于塑料板上的功能。然而，培养的间质干细胞包含对许多重叠的世系，如骨骼、软骨、脂肪、肌肉、成纤维细胞、内皮细胞和基质有不明确的效能和杂乱作用的细胞异质复合物。这些细胞很可能代表着包含许多不同类型干细胞的数目，而不是单一的一种均匀的纯净的骨骼干细胞的数目。对几种特异性细胞表面蛋白的鉴定增加了间叶细胞培养过程中的骨源性活动的丰富度。THY1 (CD90), ENG (CD105), NT5E (CD73)和CD44广泛地标记骨髓基质细胞使其具有可变的克隆形成能力和分化成骨-软骨-和脂肪-谱系。NGFR (CD271) 和 MCAM (CD146)进一步选择具有更高的克隆形成能力和多向分化能力的细胞。CD146+细胞能够在小鼠中再生支持造血的人类小骨。同样的，STRO-1和STRO-3在细胞中表达可以使人类造血干细胞在血清环境下存留时间延长。尽管如此，表达这些标记的细胞在功能上还是多样的。在骨髓中，功能性人体骨骼干细胞（hSSC）层次结构的真正本质是缺失的。
斯坦福大学医学院科学家领导的课题组发表本文，鉴定出人体骨骼干细胞。本文报道了分离得到的可自我更新且具有多能性的人骨骼干细胞(hSSC),可形成骨骼、软骨和基质的组细胞，但不能分化为脂肪。可分我更新且具有多能性的hSSCs存在于胎儿和成年人骨骼，也可从BMP2处理的脂肪基质及诱导多能干细胞（iPSCs）获得。各种hSSCs的基因表达谱分析表明不同来源的hSSCs之间总体相似，部分解释了胎儿和iPSC来源的hSSCs倾向于分化为软骨。为应答急性骨损伤，hSSCs在局部扩充。此外，hSSC来源的基质能在无血清培养条件下维持人造血干细胞。结合基因表达和表观遗传数据分析，表明鼠和人骨骼干细胞进化上保守，但驱动骨骼干细胞介导的骨骼生成的通路有差异。本文获得了以下结果：（1）PDPN+CD146?CD73+CD164+为具有自我更新和多能性的人骨骼干细胞的标记。（2）人骨骼干细胞可从胎儿成年骨骼分离，也可来自BMP2处理的人脂肪基质和iPSCs。（3）为应答急性骨损伤，人骨骼干细胞在局部扩充。小鼠和人骨骼干细胞骨骼形成通路存在并异。（红生 思宇）
C. elegansAWA Olfactory Neurons Fire Calcium-Mediated all-or-None Action Potentials
秀丽隐杆线虫的嗅觉神经元会触发钙介导的全或无动作电位
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.018
秀丽隐杆虫（Caenorhabditis elegans）和其他线虫中的神经元被认为缺乏经典的动作电位。出乎意料的是，我们观察到膜电位峰值，在电流钳条件下记录了线虫AWA嗅觉神经元中动作电位的特征。离子置换实验、突变分析、药理学和模型研究表明，awa激发了钙尖脉冲，由EGL-19电压门控CaV1钙通道启动，以SHK-1 shaker型钾通道终止。在钙成像实验中，AWA动作电位产生特征信号。当完整的动物暴露在气味中，这些钙信号也会被观察到，这表明自然气味刺激会引起排卵。激发动作电位的刺激与AWA在攀爬气味梯度上的特殊功能相匹配。我们的研究结果提供证据表明，秀丽隐杆线虫神经元可以通过再生全动态或无动作电位编码信息，扩展其神经系统的计算能力，并为其神经编码和网络动力学的未来建模提供了依据。
神经系统使用数字和模拟信号来编码感知、计算和动作。在大多数动物神经系统中突出的尖峰神经元，将连续输入压缩成数字，再生动作电位，可以长距离有效地传输信息。分级神经元每隔一段时间就可以编码超过一个比特的信息，但对噪音的敏感程度要高于尖峰神经元。分级信号允许并行计算在神经元的不同部分进行，甚至尖峰神经元在其树突状乔木中也使用这种多路复用特性。在动物中，线虫被认为是特殊的，因为它们缺乏神经活动潜力。 寄生线虫Ascaris suum的早期记录仅显示了运动神经元中的分级电学性质和分级突触传递，高膜电阻，使得这些神经元能够在没有动作电位的情况下将信号传播到几厘米远的地方。 随后在自由生活的线虫秀丽隐杆线虫中描述了各种分级的电学特性。一些神经元从强直静息电位平滑地去极化或超极化，而其他神经元是双稳态的，静息电位和去极化电位在20mv左右发生非线性跃迁。在RMD运动神经元的再生平台电位中观察到显著的非线性。RMD运动神经元在全特性或全特性上类似于动作电位，但不会自发地再极化。
在线虫神经元中明显缺乏典型动作电位，这与线虫基因组中没有编码电压门控钠通道的基因有关。然而，电压门控钙通道可以产生不同的尖峰模式：例如，树突状钙峰在脊椎动物锥体神经元中起着重要的整合作用。已经从秀丽隐杆线虫咽部肌肉和体壁肌肉记录3-10Hz的钙依赖性动作电位。在蛔虫腹侧神经索和秀丽隐杆线虫中间神经元的细胞外记录中观察到暗示神经元钙尖的活动模式，这表明对这类事件的进一步研究可能会取得丰硕成果。在成年C. elegans雌雄同体中只有302个神经元，但它们的功能、解剖学、分子特性和突触伴侣使它们至少可以被分为120类。在秀丽隐杆线虫神经元中优先使用模拟对数字信号传导增加了其神经元库的理论编码能力。同时，这些不同类型中的一些神经元可能更喜欢数字机制来参与由尖峰速率或尖峰定时引起的编码属性。我们在这里展示AWA嗅觉神经元，专门用于检测有吸引力的气味的梯度，可靠且可重复地在生理现实条件下产生全或无动作电位，并且我们探索这种性质的机制和含义。（宇宁 梦寒）
Light Affects Mood and Learningthrough Distinct Retina-Brain Pathways
光通过不同的视网膜-大脑通路影响情绪和学习
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.004
光会在图像视觉之外产生生物效应，其中包括情绪和学习调节。光可以影响人们的情绪和认知，与之有关的抑郁症和认知功能障碍会因为时差变化以及轮班工作而增加患病概率。视网膜神经节细胞（RGC）的亚群表达了色素黑素（Opn4），使其成为本征光敏（ip）RGC，构成第三类光感受器，其余两类是视杆细胞和视锥光感受器。研究人员发现投射到视交叉上核（SCN）的ipRGCs介导光对学习的影响与SCN的功能无关。另一方面，光的情绪调节则需要一种独立于SCN的途径，将ipRGCs与之前未被识别的丘脑区连接起来，被称作PHb。PHb被整合到一个独特的电信号通路中，与情绪调节中心相结合，对于驱动光对情感行为的影响是必要的。总之，这些结果为光影响情绪和学习所需的神经基础提供了新的见解。这些发现揭示了两种不同的视网膜 - 脑通路，以及它们介导光对情绪和认知的直接影响。 (红生 姜元）
Memory B Cells Activate Brain-Homing, Autoreactive CD4+ T Cells in Multiple Sclerosis
记忆B细胞在多发性硬化症中激活脑归巢，李允浩自身反应性CD4 +T细胞
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.011
多发性硬化症（MS）是由遗传相互作用引起的自身免疫性疾病，特别是HLA-DR15单倍型和环境危险因素。这些病因学因素如何有助于产生自身反应性CD4+T细胞，目前尚不清楚。它被认为是原型器官特异性自身免疫疾病，主要影响全世界的青壮年和大约250万人。患者经常出现视觉，感觉，运动欧阳剑平，神经认知和自主功能障碍。其病因涉及超过100个数量性状基因座的复杂遗传性状，最重要的是HLA-DR15单倍型，其与MS的关联早在1973年的相关文献中就有描述。
本研究证明了携带HLA-DR15单倍型的患者的自身反应性，并将其定义为外周Th1细胞的“自体增殖”。自身增殖由记忆B细胞以HLA-DR依赖性方式介导。通过抗CD20在体外和体内治疗中消耗B细胞会有效地减少T细胞自体增殖。T细胞受体深度测序显示T细胞体外的自增殖会富集脑归巢T细胞。使用无偏的表位发现方法，我们鉴定RASGRP2为在脑和B细胞中表达的靶向的自身抗原。这些发现将有助于解决关于多发性硬化症中致病性B-T细胞相互作用的重要问题，并且还可能开发新的疗法。（子聪 春云）
Transaminase Inhibition by 2-Hydroxyglutarate Impairs Glutamate Biosynthesis and Redox Homeostasis in Glioma
2-羟基戊二酸的转氨酶抑制对神经胶质瘤中谷氨酸合成和氧化还原稳态的影响
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.038
IDH 1突变在低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中很常见，这种突变会导致(R)-2 HG过度产生。(R)-2 HG调节许多酶的活性，包括一些与转化相关的酶和一些可能作为旁观者的酶。虽然以前关于(R)-2 HG靶点的研究主要集中在2OG依赖的双加氧酶上，但我们发现(R)-2 HG能有效地抑制2 OG依赖的转氨酶BCAT 1和BCAT 2，这可能是一种旁观者效应，从而降低了谷氨酸水平，增加了对谷氨酰胺及其产物之一谷胱甘肽生物合成的依赖。抑制谷氨酰胺酶能够特异性使得IDH突变胶质瘤细胞对体外氧化应激和体外和体内辐射过敏。
这些发现突出了BCAT和谷氨酰胺酶在谷氨酸生物合成中的互补作用，解释了IDH突变细胞对谷氨酰胺酶抑制剂的敏感性，并提出了一种最大限度地提高这类抑制剂对idh突变型胶质瘤的作用的策略。（潮刚 安北）
[封面文章]Extracellular Matrix Remodeling Regulates Glucose Metabolism through TXNIP Destabilization
TXNIP转录产物的降解介导细胞外基质重塑以调控葡萄糖代谢
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.017
细胞的新陈代谢状态被许多细胞外因素影响，这些因素包括营养物质的摄取和生长因子信号的传递。在这篇文章中，加州大学洛杉矶分校的研究人员提出细胞外基质的重塑（ECM）是细胞外新陈代谢调节的的重要原因之一。
在对糖酵解驱动因素的分析中，研究人员发现透明质酸酶通过介导运动受体引起的糖酵解反应与癌症中的糖酵解具有很高的相似性。在确认了ECM透明质酸酶组分和细胞代谢之间的联系之后，研究人员还发现，透明质酸酶处理之后的细胞以及异种移植产物会发生强烈的糖酵解反应。这些反应是通过酪氨酸激酶受体快速介导mRNA降解因子ZFP36而引起的，具体来说，ZFP36会靶向TXNIP的转录产物，并导致其降解；而TXNIP会促进葡萄糖转运受体GLUT1内化，GLUT1的内化会导致在质膜上的GLUT1急剧降低。从功能性上来说，透明质酸酶诱导糖酵解是促进细胞迁移的必要条件。这种ECM重塑和代谢之间的联系广泛的存在于肿瘤发生以及胚胎发育的过程中。（元竹 宇鑫）
ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1PCaspase-2活化S1P导致的内质网应激引起脂肪生成和脂肪性肝炎
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.020
近年来肥胖病的流行大大增加了代谢综合征和相关病症的发生率，这其中就包括非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。尽管NAFLD由肝脏脂肪变性导致，但15％-20％的NAFLD患者表现出肝脏损害，炎症和纤维化等非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的标志性合并症。研究人员认为发生这一转变的一个因素在于肝内蛋白质错误折叠引起的内质网（ER）应激升高。近日，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员通过小鼠和人类临床标本发现，caspase-2这种蛋白水解酶在NAFLD向NASH转变过程中起到了重要作用，并将其研究成果发布在本文中兰花螳螂。
肝细胞单纯性脂肪变性的发作需要脂肪的积累，但是肝细胞中自由胆固醇的积累才是引发向NASH转变的主要因素。研究人员通过在小鼠和人类病例中的研究，证明了caspase-2蛋白的表达是NASH中的ER应激诱导和升高的关键。该蛋白通过激活甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）来控制肝脏游离胆固醇和甘油三酯的累积。在敲除了肝脏ER应激和高脂肪饮食小鼠中的caspase-2基因，或用特异性caspase-2抑制剂治疗小鼠后，研究人员发现这种治疗手段可预防饮食诱导的脂肪变性和ER应激倾向小鼠的NASH进展。Caspase-2蛋白酶的抑制为预防或治疗这一类脂肪肝疾病提供了一种特异且有效的策略，研究人员准备进一步开发新型高效的caspase-2蛋白抑制剂用于未来的脂肪肝脏类疾病的治疗。 （家宁 建伟）
Cooperative Metabolic Adaptations in the Host Can Favor Asymptomatic Infection and Select for Attenuated Virulence in an Enteric Pathogen
宿主内的协同代谢适应可促进无症状感染，并可选择减弱肠道致病菌毒性
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.016
病原体毒性是连续存在的。驱动有症状或无症状感染的机制在很大程度上仍是未知的。索尔克生物研究所研究人员利用致死剂量50（LD50）的概念来探究宿主之间个体非遗传变异的哪个部分决定了它们是存活还是死于感染。
本文作者使用肠道致病菌柠檬酸杆菌，发现健康人群和有症状人群的致病菌负担没有差异。通过与无症状和原始小鼠的对比，发现有症状小鼠中铁代谢相关基因得到表达。膳食铁赋予完全保护而不影响病原体负担，即使在1000倍致死剂量的柠檬酸杆菌中也是如此。膳食铁诱导胰岛素抵抗，增加肠道中的葡萄糖水平，这是必要且足以抑制病原体毒力的。短时间的膳食铁促进了低浓度的柠檬酸杆菌菌株的选择，这些菌株可以传播和无症状地定植于原始宿主，这表明环境因素和协同的代谢策略可以推动病原体向偏利共生的转化。(婷婷 大重)
Multi-level Proteomics Identifies CT45 as a Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer
多层级蛋白组学在卵巢癌中发现CT45可以作为化疗敏感性中介物并能作为有效的免疫治疗靶向物
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.065
绝大多数高分化浆液性卵巢癌患者都会对铂基化疗产生抗性，但是15%的患者仍然会保留对这种治疗方法的免疫性。为了研究是什么导致长期生存率的发生，我们定量分析了铂抗性的蛋白组学和铂易感性的蛋白组学，我们分析的样本都是福尔马林蜡块肿瘤样本。研究发现癌症/睾丸抗体45（CT45）可以作为一个独立的预后标志物佛伊泰克。磷光体蛋白组学与CT45的能够造成DNA的损伤，这一过程通过PP4磷酸化酶复合物的介导。在体外实验中，CT45可以调节PP4的活性，同时它的高表达增加了DNA的损伤和铂敏感性。CT45介导的HLA1级肽链激活了病人源性的细胞毒素T细胞并提升肿瘤细胞杀伤力。本项研究重点强调肿瘤癌症蛋白组学在探究化疗和免疫治疗中的标志物和靶点上有非常积极的作用。
本文值得重点关注的四个亮点：临床蛋白组学在研究肿瘤标本上有非常重要的作用。CT45（Cancer/testis抗体45）能够提升转移卵巢癌的化疗敏感性。CT45是新型蛋白磷酸化酶，能够调节DNA损伤信号。CT45源性肽结合HLA-1受体并能够激活细胞毒性T细胞。（陆超 铂彦）
Small Molecules Co-targeting CKIα and the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models
小分子共靶向CKIα和转录激酶CDK7 / 9治疗临床前模型AML
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.045
CKIα消融诱发 p53 活化, CKIα降解是 lenalidomide 治疗前白血病综合征疗效的基础。本文描述了 CKIα抑制剂的发展, 它共同靶向转录激酶 CDK7 和 CDK9, 从而增加 CKIα诱导 p53 活化和其抗白血病活性。癌基因驱动的超级促进剂 (SEs) 对 CDK7/9 抑制非常敏感。研究员在原发小鼠急性髓系白血病 (AML) 细胞中发现了多项新近获得的超级促进剂 (SEs), 并表明抑制剂消除了许多超级促进剂 (SEs), 并优先抑制硒驱动癌基因的转录伸长。实验表明, 阻断 CKIα与 CDK7 和/或 CDK9 协同稳定 p53, 剥夺白血病细胞的生存和增殖-维持硒驱动癌基因, 并诱导细胞凋亡。抑制剂选择性地消除了白血病细胞, 解释了其治疗效果与保存造血和白血病治疗电位。研究员在 MLL-AF9 andTet2?/?根除白血病。支持其治疗人类白血病的潜在疗效。
研究人员开发了一种同时靶向CKIα和CDK7/9的口服活性小分子抑制剂，晶体学分析为共靶向不同激酶的作用提供了结构基础。这种抑制剂可以选择性杀死AML前体细胞并治愈AML小鼠，治疗的机理包括p53激活以及超级增强子（super-enhancers,SE）关闭，这些抑制剂具有治愈人类白血病的潜力。(宇宁 小唤)
Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors
靶向表观串扰作为EZH2异常实体瘤的治疗策略
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.058
组蛋白甲基转移酶EZH2的突变或异常上调在人类癌症中频繁发生，然而EZH2抑制剂（EZH2i）的临床的表现仍然不能令人满意。其仅对个别含有EZH2激活突变的血液系统肿瘤具有一定的治疗效果，对实体瘤治疗基本无效。
本文分析了对EZH2i具有不同敏感性的大范围癌细胞的翻译后组蛋白修饰变化。并报道由MLL1与p300/CBP复合物相互作用介导的致癌转录重编程，组蛋白H3K27位上的甲基化（H3K27me）与乙酰化（H3K27ac）之间的相互转化，启动不同肿瘤细胞中癌基因信号通路的差异活化，是导致EZH2抑制剂耐药的重要原因。
本文研究发现，肿瘤细胞中另一组蛋白甲基转移酶MLL1的表达水平差异，是决定H3K27me与H3K27ac转化的关键。在大多数的肿瘤特别是实体瘤中，EZH2和MLL1均高表达，因此，EZH2抑制剂在抑制H3K27甲基化的同时，MLL1会招募p300和CBP形成复合物并催化H3K27乙酰化，加速H3K27me与H3K27ac之间的转化。
在包括广泛的EZH2异常实体瘤的临床前模型中，结合EZH2和BRD4抑制剂，或包括MAPK抑制在内的三种组合显示出非常耐受毒性的强大疗效。该研究结果为EZH2-异常肿瘤提供了精确治疗策略，其基础是肿瘤固有MLL1表达以及同时抑制表观遗传串扰和反馈MAPK激活。（陈茂 刘奂)
Chromosome Segregation Fidelity in Epithelia Requires Tissue Architecture
在上皮组织中组织的结构是细胞染色体精确分离的关键
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.042
机体维持正常功能离不开生殖细胞及体细胞的染色体精确的分离。染色体分离误差可导致染色体损伤和非整倍体，非整倍体通常与受损的细胞适应性相关，并且确实当存在于整个生物体中时通常导致胚胎致死。然而，染色体错误分离和非整倍体在癌症中也普遍存在，其中怀疑非整倍体可增强细胞适应性。
染色体分离的中心媒介是有丝分裂纺锤体的微管和姐妹染色单体的动粒。微管和动粒之间的相互作用驱动姐妹染色单体分裂成独立的子细胞。为了使姐妹染色单体正确分离，它们的动粒必须附着在从相反的纺锤体极发出的微管上。然而，微管随机捕获动粒，使得给定的动粒能够附着到发自与姐妹动粒相同的纺锤极的微管，两个纺锤极，或者都不是纺锤极。最常见的染色体分离错误发生在多角体附着物持续到后期。如果滞后染色体与其他分离染色体充分分离，那么它不会合并到主核中，而是在末期形成独立的微核。无论滞后染色体是否分离成正确的子细胞，它在细胞分裂过程中或一旦被包裹在微核中都会经历广泛的DNA损伤。尽管在未转化的细胞系中，不到1%的有丝分裂中观察到滞后染色体和微核，但在许多癌细胞系中，它们的频率可超过50%。
鉴于染色体分离的关键介质都在细胞内起作用，普遍认为这个过程与外部环境无关。然而，已知作用于细胞皮层和其他区域的因素能影响染色体分离的各个方面。我们检测了哺乳动物体内多种细胞类型和作为培养细胞的染色体分离保真度。我们发现，上皮细胞在组织中具有高的染色体分离保真度，但是当组织结构被破坏时，这种保真度就丧失了。并发现组织架构可增强多倍体肝脏中多角体连接的矫正，这对于精确的染色体分离尤其重要。我们的研究结果强调了外部因素在控制上皮细胞染色体分离保真度中的重要性，表明组织结构的破坏可能是癌症中染色体不稳定性的基础，并揭示了细胞培养系统忠实再现基本细胞过程的局限性。
研究的发现强调了细胞外环境可以在多大程度上影响内在的细胞过程以及细胞培养系统用于研究组织内自然功能的细胞的局限性。为我们体外研究癌症细胞提供了新的方向，并且癌症的治疗也可以考虑细胞周围环境的相互作用。（海司 周林）
Structural Basis for the RNA-Guided Ribonuclease Activity of CRISPR-Cas13d
RNA引导的核糖核酸酶（CRISPR-Cas13d）活性的结构基础
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.001
CRISPR-Cas内切核酸酶广泛的存在于细菌和古细菌的基因组中，是细菌和古细菌的一种适应性免疫系统，该系统可以介导外源核酸的降解，从而抵御病毒等外来入侵者。它这一特性已被广泛运用于基因编辑。
来自美国索尔克生物研究所遗传学实验室、分子细胞生物学实验室、赫姆斯利基因组医学中心、剑桥大学怀特黑德生物医学研究所以及斯克利普斯研究所的研究人员合作进行了本文的研究。通过蛋白与纯化、二维和三维复性、冷冻电镜、蛋白模型构建以及质谱等技术，发现通过冷冻电镜可以高分辨率观察crRNA和Cas-13d复合物及cas13d与靶RNA的结构。crRNA结合Cas13d的结构揭示了RNA和蛋白质的紧凑结构；且发现Cas13d在与催化位点相对的大中央裂缝内结合靶RNA， Cas13d进入ssRNA复合物并且变构激活HEPN结构域。Patrick D. Hsu和Dmitry Lyumkis等人的研究为理解RNA所介导、所靶向的机制提供了新的方向，有利于转录组的基因编辑研究。（泓明 小东）
Disease-Associated Short Tandem Repeats Co-localize with Chromatin Domain Boundaries
疾病相关的短串联重复序列与染色质域边界共定位
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.005
多达25种甚至以上的人类疾病是由重复DNA序列的不稳定扩增（又称短串联重复序列（STRs））引起的。一个基本的疑问是为什么一些STRs易受病理性扩张的影响，而人类基因组中其他成千上万的重复基因则相对稳定。这里我们发现几乎所有与疾病相关的STRs (daSTRs)都位于3D染色质区域的边界上，其CpG岛密度明显高于其他基因组，STRs特别定位于超高密度的CpG岛边界，表明它们可能是与STRs扩展相关的表观遗传失调或拓扑结构破坏的地点。脆性X综合征（又称脆性X染色体综合征）患者表现出严重的边界干扰，这种干扰与局部CTCF占用减少和FMR1沉默程度有关。数据揭示了高阶染色质结构是理解重复扩张障碍的一个新的维度。（红生 昕薇）
Mutations in Disordered Regions Can Cause Disease by Creating Dileucine Motifs
无序区域的突变可通过二聚体基序的产生诱发疾病
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.019
基因组测序技术极大地促进了人类蛋白质变体的发现。许多引起疾病的错义突变影响蛋白质的内在紊乱区（IDR），破坏蛋白质结构区域内进化上保守的氨基酸的结构。目前发现，超过20%的人类疾病突变发生在所谓的内在无序区域（IDRS），IDR是真核蛋白质组中功能重要的部分。然而，由于IDR缺乏确定的三级结构，并且通常保守性差，经典的结构-功能范式不能解释IDR的突变如何导致疾病。 许多引起疾病的错义突变影响蛋白质的内在紊乱区（IDR），但其致病的分子机制尚不清楚。
针对这一问题，Katrina Meyer，Marieluise Kirchner等研究人员通过使用基于肽的蛋白质组屏幕来研究IDRs突变对蛋白质-蛋白质相互作用的影响。PPI在疾病中的作用是通过富集与相应疾病相关的蛋白质相互作用界面中的错义突变而实现的，研究人员开发了一个可扩展的蛋白质组筛选，使用合成肽来评估错义突变在无序区域对PPI的影响。结果发现，GLUT1、ITPR1和CACNA1H这三种跨膜蛋白的无序胞浆区突变将导致包涵体结合增加。而这三个突变又能够介导网格蛋白依赖性的二聚体基序的产生。因为双歧杆菌素基序介导了包涵体依赖的运输，所以该发现为这些突变如何导致疾病提供了机制上的解释。
总之，该项研究表明可扩展蛋白质组屏幕可以揭示无序区域突变后功能上的因果关系，双歧杆菌素基序增加是疾病相对频发的潜在原因。（佳欢 晓慧）
A NovelClassofERMembraneProteinsRegulatesER-Associated EndosomeFission
一类新的内质网膜蛋白质调节内质网相关的核内体分裂
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.030
内质网（ER）膜接触位点（MCS）标记了核内体经历裂变以进行分选的位置。为了确定ER在这种独特的MCS中的作用，来自美国的Melissa和她的同事们将混杂的生物素连接酶靶向到核内体芽的分选区域。这一策略鉴定出ER膜蛋白TMCC1，一个保守蛋白家族的成员。 TMCC1浓缩在ER-核内体MCS上，其在空间和时间上与核内体裂变相关。当TMCC1耗尽时，核内体形态正常，仍然形成芽，但ER相关的芽裂变和随后分选到高尔基体的过程会受到损害。我们发现内皮细胞定位的肌动蛋白调节因子Coronin 1C是肌动蛋白依赖性分选结构域的ER相关裂变所必需的。 Coronin 1C独立于TMCC1被募集到核内体芽中，而TMCC1 / ER募集需要Coronin 1C火炬木小组。 TMCC1和Coronin 1C之间的这种联系表明，TMCC1依赖性ER募集的时间被严格地调节在募分子被适当地隔离到芽中之后发生。 （艾诗 佩璇）
Intelligent Image-Activated Cell Sorting
智能图像激活的细胞分选
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.028
多细胞生物个体由多种形态功能不同的细胞组成，细胞的异质性是一个普遍存在的生物学现象。研究细胞异质性，特别是细胞组成，结构和形态如何与细胞生理学相关联，是生物学的一大基本挑战。然而，传统技术在揭示这些关系方面受到限制。近日，东京大学化学系Keisuke Goda课题组提出了一种机器智能技术，以前所未有的速度实现基于智能图像的实时细胞分类，称之为智能图像激活细胞分选，简称“智能IACS”。作者团队在混合软件-硬件数据管理基础设施上集成了高通量细胞显微镜，聚焦和分类，实现了数据采集，数据处理的实时自动化操作，决策和驱动。
智能IACS对不同类型细胞的成像能力分别在微生物学和血液学领域得以展示。研究者使用智能IACS对低CO2条件下LCIB定位异常的莱茵衣藻C.reinhardtii突变体进行了分类；使用智能IACS通过八层的深度卷积神经网络（CNN）实现了对人血液中血小板聚集体的分选。基于细胞内蛋白质定位和大型异质细胞群的胞间相互作用，智能IACS实现了对微藻和血细胞的实时分选，前者可以应用于光合作用相关研究，后者用于探究动脉粥样硬化血栓的形成。该技术用途广泛，有望在生物，制药和医学科学中实现基于机器的科学发现。（艾诗 真莹）
Dynamic Human Environmental Exposome Revealed by Longitudinal Personal Monitoring
纵向个人监测揭示的动态人体环境暴露
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.060
人类健康受到遗传，环境暴露和生活方式的极大影响。然而，我们对人类环境暴露的理解，特别是在个人层面，是非常有限的。斯坦福大学医学院遗传学系的Jiang Chao发展了一种灵敏的方法来监测个人空气中生物和化学物质的暴露，并对15个人的暴露进行了长达890天、66个不同地理位置的追踪。 结果显示个体可能接触到数以千计的多领域物种和化合物，包括杀虫剂和致癌物八纮一宇。个体生物和化学暴露体是高度动态的，并且时空上变化，甚至对于位于同一地理区域的个体也是如此望奎天气预报。生物和化学暴露体的整合分析揭示了强烈的位置依赖关系。作者构建一个暴露的交互网络证明了存在不同但相互关联的以人和环境为中心的云，该网络由相互作用的生态系统组成，如人类、植物群、宠物和关节动物。总体而言，作者向我们证明人体暴露体是多样的、动态的、时空驱动的相互作用网络，具有影响人类健康的潜力。
该研究描述了生物与化学物质之间的关联，并提出了基于生物之间广泛相互作用的暴露网络概念，可以将其划分为稳定的以人为中心的云和更加动态的以环境为中心的云。实验所得的数据和方法对于公共卫生，微生物组，环境科学，进化和生态学等科学领域都是有价值的。（宇宁 文妮）
审校：红生 宇宁